Regulácia apoptózy

Apoptóza je prísne regulovaná. Kaspáza je v normálnych bunkách v neaktívnom stave zymogénu. Akonáhle sa spustí proces apoptózy, kaspáza sa aktivuje a potom nastanú kaskádové reakcie apoptóznych proteáz. Dochádza k ireverzibilnej apoptóze. Príklady buniek regulujúcich apoptózu sú nasledujúce.

Inhibítor apoptózy

Ľudia doteraz našli rôzne inhibítory apoptózy vrátane inhibítorov apoptózy P53, CrmA, IAP, FLIP a Bcl{1}} rodiny.

1) P35 a CrmA sú širokospektrálne inhibítory apoptózy. Výsledky výskumu in vitro ukazujú, že P35 tvorí stabilný komplex so stérickým brzdiacim účinkom s cieľovými molekulami konkurenčným spôsobom a inhibuje aktivitu kaspáz. Zároveň sa P53 nachádza na DMQD! G je špecificky štiepený cieľovými kaspázami a štiepený P35 má silnejšiu väzbu s kaspázou. CrmA (Cytokine response modfer A) je inhibítor sérovej proteázy, ktorý môže priamo inhibovať aktivitu rôznych proteáz, ale u cicavcov neboli nájdené žiadne homológne molekuly P35 a CrmA.

2) FLIP (invazívne prekurzory FLICE) môžu inhibovať apoptózu sprostredkovanú Fas/TNFR1. Má rôzne varianty, ale jej N-koncová prodoména je identická a jej C-koncová dĺžka je odlišná. FLIP sa viažu na FADD a kaspázu-8, 10 cez funkčnú oblasť DED, aby antagonizovali ich interakciu, čím inhibujú kaspázu-8, 10 pri získavaní komplexov receptorov smrti a ich iniciácii.

3) Inhibítory proteínov apoptózy (IAP) sú skupinou proteínov, ktoré môžu inhibovať apoptózu. Najprv boli klonované z genómu bakulovírusu a zistilo sa, že inhibujú reakciu smrti hostiteľskej bunky spôsobenú vírusovou infekciou. Jeho charakteristikou je, že má funkčnú oblasť zloženú z približne 20 aminokyselín, ktorá je nevyhnutná pre IAP na inhibíciu apoptózy. Inhibujú hlavne kaspázu3, - 7, ale neviažu jej zymogén. Môžu viazať aktivovanú kaspázu a tiež viazať zymogén, čím inhibujú apoptózu.

Bcl{0}} Family

Táto rodina má mnoho členov, ako napríklad Mcl{0}}, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim atď. Majú antiapoptotické a proapoptotické účinky. Medzi väčšinou členov sú dve štruktúrne homológne oblasti, ktoré hrajú dôležitú úlohu v procese dimerizácie medzi členmi. Dimerizácia medzi členmi Bcl{5}} je dôležitou formou funkčnej realizácie alebo regulácie medzi členmi. Fyziologickou funkciou Bcl-2 je inhibovať apoptózu buniek a predĺžiť život buniek. Pri niektorých leukémiách je Bcl-2 nadmerne exprimovaný.

Subcelulárna lokalizácia Bcl{0}} bola objasnená. Môže sa nachádzať v mitochondriách, endoplazmatickom retikule a jadrovej membráne v rôznych typoch buniek a zohráva antiapoptotickú úlohu tým, že bráni uvoľňovaniu mitochondriálneho cytochrómu C. Okrem toho má Bcl-2 funkciu ochrany buniek. Nadmerná expresia Bcl-2 môže spôsobiť akumuláciu glutatiónu (GSH) v jadre, čo vedie k zmenám v redoxnej rovnováhe v jadre, čím sa znižuje aktivita kaspázy. Bax je členom rodiny Bcl-2 zapojenej do apoptózy. Keď je indukovaná apoptóza, migruje z cytosolu do mitochondrií a jadrovej membrány. Zistilo sa, že keď cytotoxické lieky indukujú apoptózu, zvýšenie hladiny Bax v jadrovej membráne pozitívne súvisí s degradáciou lamínových a PARP nukleoproteínov. Bunky ošetrené oligonukleotidmi Bax môžu špecificky blokovať iba degradáciu Lamin a nemajú žiadny vplyv na degradáciu PARP. Regulačný mechanizmus tohto účinku je stále nejasný.

Jedným slovom, regulácia apoptózy je veľmi zložitá a podieľa sa na nej veľa molekúl. Stále existuje veľa neznámych mechanizmov, ktoré potrebujú náš ďalší prieskum